En Cien Años de Soledad, García Márquez imaginó una epidemia de olvido entre los habitantes de Macondo. Aureliano, uno de los primeros en sufrirla, fue también el primero en proponer una solución: marcar cada objeto con una etiqueta.
Comenzó con el yunque en el que laminaba metales. José Arcadio Buendía siguió el ejemplo y “con un hisopo entintado marcó cada cosa con su nombre: mesa, silla, reloj, puerta, pared, cama, cacerola. Fue al corral y marcó los animales y las plantas: vaca, chivo, puerco, gallina, yuca, malanca, guineo”.
Lo más parecido a esa epidemia que describió García Márquez lo atestiguó el profesor e investigador de Uninorte Jorge Vélez mientras adelantaba su doctorado en Ciencias Biomédicas con énfasis en Genómica y Medicina de Precisión en la Universidad Nacional de Australia en Canberra, Australia, bajo la supervisión de médico y genetista Mauricio Arcos-Burgos, hoy profesor de la Universidad de Antioquia, en alianza con el Grupo de Neurociencias de Antioquia, que dirige el médico antioqueño Francisco Lopera.
Desde hace casi tres décadas, el doctor Lopera ha estudiado la población de Yarumal, donde un clan de al menos 5000 personas son portadores de una variante genética que causa enfermedad de Alzheimer. Hasta donde se ha podido establecer, esa variante genética responsable de que los miembros de estas familias desarrollen la enfermedad a edad temprana, cerca de los 48 años, se remonta a un conquistador español del siglo XVII.
“El alzhéimer tiene dos formas: una familiar y una esporádica”, explica Vélez. La primera, la que conoció entre los habitantes de Yarumal, Entrerríos y Belmira, en Antioquia, está directamente asociada a mutaciones genéticas muy específicas.
Asociado a tres genes
Gracias a estudios de las últimas décadas se ha podido establecer que el alzhéimer familiar está asociado a tres genes (APP, PSEN1 y PSEN2). Los portadores de esos genes prácticamente están destinados inexorablemente a olvidar todo. Estudios de Vélez y Arcos-Burgos han permitido identificar variantes genéticas que modifican la edad de inicio de la enfermedad hasta en 17 años.
La otra, la forma esporádica, y que corresponde a más del 95 % de los casos que se diagnostican en el mundo es multifactorial, pues se mezcla un componente genético, pero también factores ambientales. Está también claro, como lo señalaba Qian Zhang, de la Universidad Queensland en Australia, junto a un grupo de investigadores, en la revista Nature, que la herencia juega un rol muy importante y está involucrada en un 60 a 80 % de los casos.
Comparada con otras enfermedades multifactoriales, es una de las que tiene un mayor peso genético, cerca de la esquizofrenia (80 %) y mucho mayor que la diabetes (40 %). Se estima que al menos 100 variantes genéticas están involucradas, pero apenas se han descubierto cerca de 40.
Vélez y un grupo de colaboradores quieren entender mejor las variantes genéticas de la versión esporádica entre la población del Caribe. Con recursos de regalías, a través de una convocatoria de Minciencias del Sistema General de Regalías han puesto en marcha el estudio titulado “Desarrollo de un modelo basado en Inteligencia Artificial como Instrumento de Predicción de la Enfermedad de Alzheimer Esporádico y su Velocidad de Progresión en el Departamento del Atlántico”.
400 personas diagnosticadas
Su idea es reclutar 400 personas diagnosticadas con la enfermedad en el departamento del Atlántico y otras 400 sin la enfermedad para llevar a cabo un análisis completo de sus exomas en busca de variantes que puedan estar asociadas a esta epidemia del olvido. El exoma es la parte del genoma formado por los genes que codifican proteínas. Hasta la fecha, esta iniciativa es el estudio genético más grande que se haya desarrollado en enfermedad de Alzheimer en Colombia.
“Gran parte de la investigación sobre alzhéimer se ha hecho en caucásicos (europeos y descendientes de europeos)”, explica Vélez, “eso ha llevado a identificar ciertos genes, pero en Colombia, en el Atlántico, las poblaciones son el resultado de una mezcla de migraciones y entender mejor nuestra genética es muy importante para abrir paso la medicina personalizada”.
En Antioquia, Vélez lideró, en compañía de Arcos-Burgos, el primer estudio que identificó variantes genéticas que modifican la edad de inicio en esta forma de la enfermedad.
Además de identificar los genes que hacen más susceptibles a la población del Caribe al alzhéimer, Vélez explica que tienen en mente dos objetivos adicionales. Uno de ellos es entender mejor cuáles pacientes podrían sufrir un deterioro cognitivo más acelerado.
El otro es usar técnicas de inteligencia artificial para, a partir de información genética de un paciente y su historia clínica, intentar cuantificar el riesgo individual de desarrollar la enfermedad y así acercarse a un diagnóstico más temprano, como ya lo ha hecho Vélez en la población de Antioquia.
¿Qué tanto sabemos y para dónde vamos?
En un artículo publicado en 2020, Céline Bellenguez, y un grupo de sus colegas del Instituto Pasteur en Francia, recapitulaban los avances logrados tras casi un siglo de investigación sobre esta enfermedad en un artículo titulado “Genética de la enfermedad de Alzheimer: dónde estamos y hacia dónde vamos”.
A pesar de los sorprendentes avances, los autores declaraban que “nuestro conocimiento de la genética del alzhéimer está lejos de ser completo y se requieren estudios genéticos más amplios y diversos”.
Buena parte de estos avances han sido posibles en la última década gracias al desarrollo de lo que se conoce como “los estudios de asociación del genoma completo”. Esta metodología permite analizar el genoma completo de miles de individuos en busca de variantes que se puedan asociar al desarrollo de la enfermedad.
Grandes consorcios internacionales se han constituido para financiar estos estudios. Por ejemplo, el Proyecto Internacional de Genómica del Alzheimer (IGAP) analizó el ADN de 17 008 pacientes con alzhéimer y los comparó con los de 37 154 individuos libres de la enfermedad.
El Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer —el mayor esfuerzo de secuenciación en alzhéimer hasta la fecha— rastreó variantes raras en 5740 pacientes y los comparó con 5096 personas cognitivamente normales.
Esta misma estrategia se está usando para desentrañar las raíces genéticas de muchas otras enfermedades. En Uninorte, por ejemplo, un grupo del departamento de Medicina adelantan el Programa de Investigación en Cáncer ProCan, con el que intentan establecer las variantes genéticas para cáncer de próstata y cáncer de mama en la población del Atlántico.
Nueva frontera
Bellenguez y sus colegas destacan que una nueva frontera en el estudio de alzhéimer es, precisamente, el tipo de esfuerzos como el que adelanta Vélez y el grupo de Uninorte, es decir, los estudios de asociación del genoma completo pero aplicados a poblaciones específicas: “En los Estados Unidos el Consorcio de Genética de la Enfermedad de Alzheimer está desarrollando grandes estudios de poblaciones afroamericanas y caribeñas. Además, se esperan informes en poblaciones asiáticas. Por último, también se están tomando iniciativas (aunque a un nivel inferior) en América del Sur y África”.
Predecir quienes pueden sufrir la enfermedad en la tierra que inspiró la literatura de García Márquez y, eventualmente, ofrecer tratamientos personalizados, es la ilusión de Vélez y su grupo para que aquellos que arrastran en sus genes estas variantes tenga una segunda oportunidad en el futuro.
